Το νησί έρχεται σε οικονομική, πολιτική και πολιτιστική επαφή μ’ όλη τη δυτική Ευρώπη και μετατρέπεται σ’ ένα από τα σημαντικότερα εμπορικά και ναυτικά κέντρα της Ευρώπης, εξυπηρετώντας το εμπόριο και τη ναυσιπλοΐα μεταξύ Δύσης και Ανατολής.

Η κύρια δραστηριότητα των Ιπποτών ήταν οι πολεμικές επιχειρήσεις εναντίον των μουσουλμάνων (Οθωμανών, Τούρκων ). Θωρακίζουν την πόλη με μια σειρά από εξαιρετικά ισχυρά οχυρωματικά έργα που της χαρίζουν τον τίτλο της καλύτερα οχυρωμένης πόλης της εποχής. Ταυτόχρονα οικοδομούν μεγάλα δημόσια κτίρια όπως το παλάτι του Μεγάλου Μαγίστρου και το Νοσοκομείο. Η ισχυρή οχύρωσή της θα βοηθήσει στην απόκρουση της μεγάλης τουρκικής πολιορκίας του 1480. Το 1522 όμως οι Τούρκοι επανέρχονται και αυτή τη φορά οι Ιππότες δεν μπορούν να αντισταθούν στην τουρκική λαίλαπα. Οι Ιππότες εκπατρίζονται ξανά και καταλήγουν στη Μάλτα, ενώ η Ρόδος παραδίδεται στα χέρια των Τούρκων και μετατρέπεται ξανά σε επαρχία αυτοκρατορίας – αυτή τη φορά της Οθωμανικής.

Τους επόμενους τέσσερις αιώνες η Ρόδος είναι αδύνατο να ξεφύγει από το πολιτισμικό και οικονομικό τέλμα στο οποίο τη συμπαρασύρει η Οθωμανική αυτοκρατορία. Αποκόπτεται από τις κοσμογονικές εξελίξεις που συντελούνται στην Ευρώπη, εισέρχεται στο περιθώριο της ιστορίας και βιώνει μια σκοτεινή περίοδο οικονομικής και πολιτιστικής παρακμής.

Το μόνο παρήγορο στοιχείο είναι η διατήρηση της εθνικής συνείδησης, της γλώσσας, της θρησκείας και των παραδόσεων των κατοίκων.

Το 1912 η Ιταλία (που βρίσκεται σε εμπόλεμη κατάσταση με την Οθωμανική αυτοκρατορία) καταλαμβάνει τη Ρόδο μαζί με τα άλλα Δωδεκάνησα. Αρχικά υπόσχεται την αυτονόμηση των νησιών και τη μελλοντική απόδοσή τους στην Ελλάδα. Καθώς όμως ο καιρός περνά και κυρίως μετά την εδραίωση του φασιστικού καθεστώτος συμπεριφέρεται αποικιοκρατικά και ακολουθεί απροκάλυπτα πολιτική εξιταλισμού.